外伤后癫痫是重型颅脑损伤后的常见症状和后遗症，对于颅脑损伤后的预防性使用抗癫痫药物目前仍存在一定的争议。年9月21日美国颅脑创伤基金会（BrainTraumaFoundation，BTF）在时隔9年之后在线发布了第四版的“重型颅脑损伤救治指南”，其中的一个主题涉及到了“癫痫的预防”。为促进学习和交流，我们简要地将此章节进行了翻译，希望对从事颅脑创伤救治领域的医护工作者和相关人员有所帮助。翻译不足之处，请多多指教。

外伤后癫痫的预防：重型颅脑损伤救治指南

（第四版）

李平黄敏编译钱若兵傅先明审校

急性症状性癫痫发作是重型颅脑损伤（Traumaticbraininjury，TBI）的表现之一。外伤后癫痫发作（Post-traumaticseizures，PTS）分为早期发作（创伤7天内）和晚期发作（创伤7天后）。外伤后癫痫（Post-traumaticepilepsy，PTE）定义为外伤后反复的癫痫发作超过7天。在重型颅脑损伤患者中，临床PTS发生率可高达12%，而亚临床癫痫发作的脑电图检测率可高达20-25%。

早期PTS的危险因素包括：

格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤10分

伤后立即癫痫发作

创伤后失忆时间持续超过30分钟

线性或颅骨凹陷骨折

头部贯通伤

硬膜下、硬膜外或脑内血肿

脑挫裂伤

年龄≤65岁

慢性酒精中毒

年一个基于人群的研究表明，PTE的发生率远远高于总体人群中发生癫痫的风险。

具有PTE高风险的个人包括：

在出院前出现早期PTS的重型颅脑损伤患者

急性脑内血肿或脑挫裂伤

创伤后意识丧失的持续时间超过24小时

年龄＞65岁

发病前有抑郁症病史

PTS的预防是指TBI后给予患者抗癫痫药以防止癫痫发作，常规预防癫痫是因为严重TBI患者有相对较高的PTS的发病率，并且TBI后预防癫痫发作具有潜在的好处（例如控制和纠正急性期生理紊乱、预防发展为慢性癫痫以及预防脑疝和死亡）。然而，同时需要避免这些药物的神经行为学和其他方面的副作用，特别是当它们预防癫痫发作无效时。因此，对于PTS预防性应用抗癫痫药物，评价其有效性和整体利益以及权衡其潜在的危害非常重要。

左乙拉西坦（商品名开浦兰）用于预防包括TBI在内的各种疾病下的癫痫发作越来越广泛，和其他药物相比，现有的比较研究不足以支持或反对左乙拉西坦的疗效；未来的研究有必要进一步了解左乙拉西坦对TBI患者的潜在利弊。

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推荐

Ⅰ级推荐：没有足够的Ⅰ级推荐证据。

ⅡA级推荐：不推荐使用苯妥英钠、丙戊酸钠预防晚期PTS。

当整体利益大于相关并发症时，推荐使用苯妥英钠降低早期PTS的发病率（在伤后7天内）；然而早期PTS与不良预后无关。

在预防早期癫痫发作的疗效和毒性方面，目前还没有足够的证据表明左乙拉西坦优于苯妥英钠。

本版和前一版的变化

和第三版相比，在癫痫预防方面本次更新并没有变化，但是作为证据增加了最新的2项二级研究和4项三级研究，但这些和第三版的三级研究并不能提供足够的证据以形成新的推荐。

1.证据群体的质量

本主题确认了11项相关研究：

①提出预防癫痫在预防早期和晚期外伤性脑损伤所致癫痫的有效性

②评估了潜在的副作用

③比较两种药物或者一种药物和一种安慰剂在预防癫痫和神经心理学方面的差别（表1）。

最新的2项二级研究和4项三级研究均被纳入，同时也包括了第三版指南的3项二级研究和2个三级研究。

除了一个研究外，所有的研究均报告了TBI患者的损伤类型和/或严重性。由于主要证据是间接的，尽管结果一致且准确度较高，主要证据的整体质量仅适合中度推荐。

表1证据群体的质量（癫痫预防）

缩略词：GCS=格拉斯哥昏迷量表，NA=不适用，PTS=外伤后癫痫发作，RCT=随机对照试验。

2.适用性

5项二级研究中的3项和6项三级研究中的2个是20世纪八、九十年代开展的，另外的2项二级研究和4项三级研究是最近开展所得。

1.方法

9项新的、潜在相关的研究中，3项因为不符合本主题的纳入标准被排除在外；在剩下的6项中，2项为二级研究，4项为三级研究；第三版的3项二级研究和2项三级研究也被列为本主题的证据。

2.二级研究

预防癫痫的二级研究证据见表2。

表2证据摘要：二级研究（癫痫预防）

Temkin等在年报道了一项大型、随机、双盲安慰剂对照试验的结果，对例患者在早期和晚期PTS使用苯妥英钠治疗进行了效果评价；这项试验是独特的，因为其独立监测患者血清药物浓度并调整药物使用剂量，使至少70%的患者治疗有效；此外，当第一次晚期癫痫发作时，四分之三的患者血清药物浓度已达到治疗水平。早期PTS治疗组的癫痫发作显着减少，发病率从14.2%到3.6%（P＜0.），但不能减少晚期PTS的发生。生存曲线显示安慰剂和积极治疗组的死亡率无显著差异。该试验的二次分析旨在明确早期PTS治疗是否与药物的显著不良副作用有关；在治疗的前2周，药物不良反应发生率低，治疗组和安慰剂组之间并没有显着差异；该研究得出结论，通过1-2周使用苯妥英钠，能够有效减少早期PTS的发生率，且没有显著增加药物的副作用。在该试验的另外一项二次分析中，Dikmen等人发现伤后1个月持续口服苯妥英钠，检查结果显示重度TBI患者出现了明显的神经心理学损害；然而，伤后1年并没有显著差异。

另外一项随机、双盲研究旨在评估丙戊酸钠药物治疗的作用是否可以减少早期和晚期PTS的发病率；该试验比较了苯妥英钠、丙戊酸钠对于早期PTS，以及安慰剂和丙戊酸钠对于晚期PTS的预防作用；使用丙戊酸钠或者苯妥英钠治疗，患者的早期PTS发病率相似；使用1周的苯妥英钠再使用安慰剂治疗，或者使用1个月的丙戊酸钠再使用安慰剂治疗，或者使用6个月的丙戊酸钠，患者的晚期PTS发生率相似；但是使用丙戊酸钠的患者具有较高的死亡率。Dikmen对参加本实验的例患者进行了二次分析并测试他们在损伤后1、6和12个月的神经心理功能，发现丙戊酸钠与苯妥英钠或安慰剂相比没有明显优势或副作用。

Inaba等人在年进行了一项前瞻性的观察性研究，在两个一级创伤中心比较左乙拉西坦和苯妥英钠对TBI后预防早期癫痫的疗效；医务人员自行选择药物；然而两个机构中一个倾向选择左乙拉西坦，另外一个倾向选择苯妥英钠；GCS≤8的患者或GCS8且CT检查结果阳性的患者被选入组，由于GCS≤8患者只占18.8%，因而仅为该研究提供了间接证据；患者组间比较包括以下方面：年龄、性别、损伤严重程度评分、插管率、GCS≤8，头部简明损伤评分≥3以及Marshall评分。结果显示两组患者在癫痫发生率、药物不良反应、并发症及死亡率方面均无显著性差异；该研究的结果表明，不能判断一种药物是否优于另一种药物，但因为它是由间接证据组成的单一研究，并不能用于支持推荐。

3.三级研究

预防癫痫的三级研究证据见表3。

表3证据摘要：三级研究（癫痫预防）

第三版的指南有4项三级研究，包括2项回顾性研究，1项与历史对照的前瞻性苯妥英钠研究，以及1项随机对照试验（RCT）。第三版指南中的2项三级研究均为RCT。上述研究中有3项研究提示，比较不同抗癫痫药物和安慰剂对主要结果（例如癫痫发作、死亡率或神经功能）没有一致的阳性结果。癫痫发作是一种相对比较罕见的事件，这些研究的样本量可能不足以检测出差异。Bhullar等人研究发现，使用苯妥英钠治疗的患者和没有抗癫痫药物治疗的患者在早期癫痫发作率、ICU住院时间、呼吸机辅助呼吸的天数或TBI相关的死亡率等方面没有区别（n=93）；然而治疗组住院天数明显延长，并且出院时功能更差（GOS3.4±1.1和2.9±1，P=0.01）。

Szaflarski等人研究发现如果患者使用左乙拉西坦治疗替代苯妥英钠治疗，存活患者伤后6个月的扩展格拉斯哥结果评分（ExtendedGlasgowOut







































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